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Pesquisadores revertem fenda palatina em ratos ainda no útero

21 de Outubro de 2017
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Pesquisadores da Health University of Utah, nos Estados Unidos, descobriram uma rota molecular responsável pela formação da fenda palatina e identificaram um novo tratamento para reverter essa malformação em filhotes de ratos ainda no útero. Essas descobertas, publicadas em 5 de setembro na revista Development, oferecem uma nova maneira de pensar sobre o desenvolvimento da fissura e, potencialmente, podem produzir novos tratamentos para evitar a falha.

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Imagem mostra a fusão completa do palato após o tratamento (Foto: Divulgação)

A fissura palatal é um dos defeitos congênitos mais comuns, afetando uma em 440 crianças nascidas nos Estados Unidos – no Brasil, a proporção é de um a cada 650 nascimentos, de acordo com o Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais (HRAC/Centrinho), da Universidade de São Paulo (USP). A fissura se dá quando o tecido ósseo que cobre o céu da boca não se junta durante a formação do feto. As crianças com fenda palatina requerem cirurgia reconstrutiva e diversos tratamentos complementares ao longo da vida.

“Como dentista clínica, entendo as consequências devastadoras da fenda palatina”, diz Rena D’Souza, D.D.S., Ph.D., professora de Departamento de Odontologia da Health Utah.

Por acaso

D’Souza e seu time originalmente se propuseram a investigar um tecido diferente: os dentes. Usando ratos como modelo, eles planejaram esclarecer o papel de dois conjuntos de genes – PAX 9 e WNT – na regulação da formação dentária. Inesperadamente, o trabalho revelou como a interação entre esses dois genes, em uma fase crítica de desenvolvimento, é necessária para que o processo palatino da maxila se desenvolva e o palato se funda na linha média.

“Foi uma feliz descoberta feita ao acaso”, disse ela. “Pela primeira vez, podemos mostrar o envolvimento da via WNT durante a fusão palatina.”

Equipe de pesquisadores da Utah Health, liderada pela professora doutora Rena D’Souza (Foto: Divulgação)

Assim como em humanos que nascem com a fenda palatina, os dois lados do palato não conseguem se fundir em ratos com falta do gene PAX9. A nível molecular, D’Souza encontrou outra anormalidade. Os ratos que apresentaram falta desse gene tiveram um aumento em dois genes, chamado DKK1 e DKK2, que bloqueiam a via de sinalização de WNT.

D’Souza tentou corrigir essa mudança administrando um tratamento farmacológico baseado em WNT que inibiu o DKK (WAY-262611), por via intravenosa através da veia da cauda da mãe durante uma fase crítica da gestação dos filhotes, quando a formação do palato é iniciada e está em curso.

O tratamento restaurou a fusão do palato em todos os ratos testados. A droga funciona bloqueando os genes DKK e restaurando a via WNT.

Após monitorar os ratos expostos ao tratamento por 18 meses, os pesquisadores não encontraram efeitos adversos para a saúde de mães e filhotes.

Deformidades associadas

Associados à malformação palatina, os filhotes deficientes em PAX9 também apresentaram defeitos nos membros posteriores, bem como nas glândulas paratireoides e timo. O tratamento baseado em WNT não impediu as outras malformações, e os filhotes deficientes em PAX9 morreram logo após o nascimento. D’Souza acredita que a morte prematura provavelmente esteja relacionada aos níveis anormais de cálcio, ao contrário das afirmações anteriores de que a morte precoce era devido ao palato mal formado.

D’Souza reconhece que é necessário mais trabalho para garantir que a terapia baseada em WNT não afete negativamente outros sistemas de órgãos ou produza problemas de saúde a longo prazo.

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Palato de rato antes e depois do tratamento (Foto: Divulgação)

“Essas novas descobertas são emocionantes, porque a Dra. D’Souza e sua equipe abriram uma porta interessante para potenciais terapias farmacológicas”, disse Ophir Klein, MD, Ph.D., Chefe de Genética da Universidade da Califórnia, em San. Francisco. Klein, que não é autor do estudo, acredita que o estudo apresenta uma nova estratégia para o tratamento de transtornos de genes únicos em seres humanos, que pode ser explorado para novas abordagens para reversão de malformações em seres humanos.

D’Souza acredita que essas descobertas oferecem aos bebês nascidos com fenda palatina algo essencial que estava faltando: esperança.

“Claramente, mais trabalhos devem a ser feitos antes da implementação em bebês, mas parece perfeitamente possível traduzir esta pesquisa em tratamentos para humanos”, disse ela. Trabalho futuros serão necessários para investigar se é seguro e eficaz administrar o medicamento em bebês humanos com fenda palatina ainda no útero ou diretamente em recém-nascidos.

O artigo original, em inglês, está disponível aqui. 
Fonte: Livre tradução – University Health Utah

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